Что такое BPAN

BPAN - нейродегенерация, связанная с бета-пропеллерным белком, одно из наиболее распространенных расстройств NBIA. Вызвана мутациями в гене WDR45, расположенном на X-хромосоме.

Характеризуется задержками развития и эпилептическими судорогами у детей, с проблемами движения во взрослом возрасте, включая дистонию, расстройства, очень похожие на болезнь Паркинсона.

Большинство пострадавших - de novo, т.е. других заболевших в семье нет.

BPAN имеет широкий фенотипический спектр, что означает, что представление симптомов и тяжесть могут сильно различаться между пациентами. Заболевание прогрессирует в два этапа. Первая стадия происходит в детстве и характеризуется задержкой развития.

Задержка развития обычно является первым заметным изменением:
—дети, как правило, развивают мало слов или вообще не развивают их.
—Когнитивное (психическое) снижение может перерасти к слабоумию во взрослом возрасте

Эпилептические припадки
Судороги являются распространенным симптомом BPAN. Начиная с младенчества и раннего детства, они встречаются примерно у двух третей детей с БПАН и обычно прекращаются в подростковом возрасте. Они часто начинаются как лихорадочные припадки у маленького ребенка. Другие типы судорог у людей BPAN включают генерализованные судороги, очаговые припадки с нарушением сознания и эпилептические спазмы. Фокальные судороги начинаются в одной области мозга, в то время как генерализованные судороги происходят в обоих полушариях мозга одновременно.

Генерализованные судороги можно классифицировать следующими способами:
— Отсутствие: краткие, внезапные потери сознания
— Тоник: внезапное напряжение или скованность, которая может повлиять на руки, ноги или тело, длится около 20 секунд и обычно возникает во время сна
— Тоник-клонический: потеря сознания, при котором мышцы напрягаются, а рывки длятся от одной до трех минут
— Миоклонический: краткие, шоковые рывки мышцы или группы мышц, в которых человек обычно бодрствует и способен ясно мыслить
Аномальный сон (проблемы со сном)
Характерное поведение и стереотипы (повторяющиеся и ритмичные движения)

Как правило, люди BPAN теряют клетки и ткани мозга в мозговой области мозга, состояние, называемое генерализованной атрофией головного мозга. В подростковом или взрослом возрасте пострадавшие испытывают относительно внезапное начало прогрессирующей дистонии-паркинсонизма и снижения когнитивных функций.

Паркинсонизм (симптомы, похожие на симптомы болезни Паркинсона) обычно не начинается до раннего взрослого возраста и включает в себя:
—Тремор (тремор)
—Брадыкинезия (медленные движения)
—Постуральная нестабильность (потеря равновесия, которая вызывает нестабильность)

Другие проблемы с мышцами:
—Дистония (непроизвольное сокращение мышц и спазмы)
—Замершая походка (заморозка во время шага)
—Спастичность (жесткие мышцы)

Некоторые симптомы BPAN похожи на симптоматику пациентов с синдромом Ретта, синдром Уэста и синдром Леннокса-Гасто.

BPAN прогрессивен, что означает, что симптомы со временем ухудшаются.

BPAN вызван мутациями в гене WDR45 на X-хромосоме. Он наследуется доминантным образом, связанным с X, что означает, что одной копии мутированного гена достаточно, чтобы вызвать заболевание как у мужчин, так и у женщин. Большинство пострадавших людей, выявленных до сих пор, были простыми или единичными случаями; они являются единственным человеком в своей семье, у которого есть болезнь.

Основная задача WDR45 заключается в том, чтобы рассказать клеткам организма, как сделать белок под названием WIPI-4, который участвует в процессе аутофагии или заводе по переработке наших клеток (клетки разрушают свои собственные компоненты для переработки деталей). Нам пока не ясно, как уменьшение этого белка в конечном итоге приводит к накоплению железа в мозге.

Хотя BPAN является генетическим заболеванием, и ген WDR45, по-видимому, функционирует в соответствии с доминирующей X-связанной моделью, он, как правило, не наследуется от родителя. Чтобы понять наследственность и изменчивость, наблюдаемые у людей с BPAN, сначала необходимо понять инактивацию X и мозаицизм.

Х-инактивация⠀
Ген WDR45 расположен на Х-хромосоме. У женщин две Х-хромосомы и, следовательно, две копии гена WDR45. У мужчин есть Х-хромосома и Y-хромосома, и только одна копия гена WDR45. Поскольку у самок есть «дополнительная» Х-хромосома по сравнению с самцами, их клетки используют только одну копию, а другая «вымерла». Это называется инактивацией X. У самцов есть только один X, поэтому им не нужна инактивация X, и они используют свою уникальную X-хромосому в каждой клетке.
⠀
Это означает, что у женщины с BPAN будут клетки, в которых ген WDR45 с мутацией «вымер», и другие клетки, в которых рабочая копия гена «вымерла». Этот процесс является случайным и варьируется от клетки к клетке. У некоторых женщин с BPAN могут быть более легкие симптомы, потому что у них больше клеток, где мутация WDR45 была «отключена» (инактивирована).
⠀
С другой стороны, у мужчин есть только одна Х-хромосома. Если их единственная копия гена WDR45 имеет мутацию, она все равно будет активирована, и у них будут симптомы BPAN. Вот почему большинство мужчин с BPAN, вероятно, вызывают выкидыш на ранних сроках беременности или имеют более тяжелые симптомы, чем женщины при рождении.
⠀
Мозаицизм
В редких случаях мужчины и женщины с BPAN имеют относительно высокий уровень функции, либо доброкачественное, либо легкое заболевание. Эти люди могут иметь два типа клеток в своем теле: некоторые с мутацией WDR45, а другие без. Это происходит, когда нормальные сперматозоиды и яйцеклетка встречаются при зачатии, но когда клетки начинают делиться, происходит мутация в гене WDR45.
⠀
Наличие двух популяций клеток, подобных этой, называется «мозаицизм». Соотношение клеток с мутацией или без нее зависит от стадии развития и деления клеток, при котором произошла мутация.
⠀
Родители детей с BPAN также могут иметь мозаики без симптомов BPAN. У некоторых родителей могут быть мозаики по всему телу, что может быть продемонстрировано с помощью анализов крови или кожи.

Теперь, когда мы рассмотрели половые хромосомы, инактивацию X и концепцию мозаикизма, легче понять, как ребенок может родиться с BPAN:
Чаще всего это новое изменение ТОЛЬКО у детей с BPAN. Ген WDR45, возможно, был изменен в сперме или яйцеклетке, или он мог произойти во время или вскоре после зачатия. Как правило, они единственные члены семьи с BPAN. Важно проверить обоих родителей, чтобы быть максимально уверенными в том, что генетическая мутация является новой.
Редко у пары есть более одного ребенка с BPAN. Когда это происходит, предполагается, что изменение в WDR45 было унаследовано либо от матери, либо от отца. У любого из родителей могут быть гонадные мозаики или мозаики в других тканях. Возможно даже, что у матери может быть мутация WDR45 во ВСЕХ ее клетках, но инактивация X деактивировала эту копию гена, и это не повлияло на ее здоровье. Иногда мы можем доказать, проверяя образцы родительской крови, что у одного из родителей есть мозаика или копия мутированного гена WDR45, что помогает нам понять вероятность рождения еще одного ребенка с BPAN.

МРТ головного мозга является стандартным диагностическим инструментом для всех расстройств NBIA.

Как правило, первым признаком диагноза BPAN является свидетельство накопления железа в головном мозге во время МРТ головного мозга. Для диагностики BPAN необходимы МРТ T1 и T2.

Результаты МРТ для BPAN следующие:
- Гипоутензия (тьма) в substantia nigra и globus pallidus на T2 MRI Темные пятна в substantia stia gra и globus pallidus указывают на накопление железа.
Железо накапливается раньше и в большей степени в существах negra
– Гиперинтенсивность (яркость) существа negra и церебральных стеблей на МРТ T1
Существа nigra и печенья головного мозга имеют тонкую, темную центральную полосу, окруженную «ореолом» блеска.
– Другие изменения
Генерализованная атрофия головного мозга (уменьшение размера мозга)
Небольшая атрофия мозжечка(уменьшение размера мозжечка)
Разбавленный ствол мозга (структура, соединяющая задний мозг с передним)

МРТ, выполненный в начале прогрессирования BPAN, может казаться нормальным или показывать только неспецифическую атрофию мозга. Железо может не появиться до раннего взрослого возраста.

Диагноз BPAN подтверждается генетическими тестами гена WDR45 для выявления генетических изменений.

Не существует стандартного лечения для BPAN. В настоящий момент рекомендуют лечение на основе текущих симптомов.

После постановки диагноза рекомендуется, чтобы люди с BPAN получили следующие оценки для определения степени их заболевания:
-Неврологическое обследование на дистонию, спастичность и паркинсонизм.
-Оценка ходьбы и речи
-Оценка развития
-Оценка для физиотерапии, трудотерапии и/или логопедии
-Консультация по медицинской генетике

Дистония (непроизвольное сокращение мышц и спазмы) может быть изнурительной и болезненной для людей с болезнью и их опекунов. Терапия лечения дистонии различается с точки зрения метода и показателей успеха.
Терапия лечения дистонии может включать в себя внутримышечный ботулинический токсин. Ботокс вводится в спастические и дистонические мышцы, чтобы помочь им расслабиться на некоторое время.
Но обычно препарат сначала принимается перорально и делится на несколько доз каждый день.
В интратекальном методе имплантированный баклофеновый насос вводит препарат непосредственно в спинномозговую жидкость.

Противосудорожное лекарство рекомендуется для детей с рецидивирующими, неспровоцированными судорогами. Многие дети вырастут свои припадки и могут быть сняты с лекарств в подростковом возрасте по указанию врача.

Физиотерапия и трудотерапия
Может быть или не быть показан для тех, у кого только легкие симптомы.

Симптомы болезни Паркинсона можно лечить теми же лекарствами, которые используются при болезни Паркинсона.
Во время использования дофаминовых препаратов следует регулярно проводить мониторинг на наличие неблагоприятных нейропсихиатрических реакций, психиатрических симптомов и ухудшения паркинсонизма. Лекарства от болезни Паркинсона часто очень полезны в краткосрочной перспективе. Однако это обычно длится всего несколько лет и часто ограничивается развитием дискинезий (распространенный побочный эффект, который вызывает нежелательные движения).

Заполните анкету — и мы с вами свяжемся. Это займет всего несколько минут, а вклад — огромный.